圓桌討論紀實(shí)！器官芯片在生物醫學(xué)與藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的應用與展望閉門(mén)論壇

2024年11月7日萊德伯特在北京維景國際大酒店舉辦“創(chuàng )新驅動(dòng)，跨界融合—器官芯片在生物醫學(xué)與藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的應用與展望”閉門(mén)論壇圓滿(mǎn)落幕！

在本次會(huì )議中，我們榮幸地邀請到了美國國家工程院院士、哈佛大學(xué)Wyss生物工程研究所的創(chuàng )始所長(cháng)、Emulate, Inc.的學(xué)術(shù)創(chuàng )始人及董事會(huì )成員Donald E. Ingber院士；北京大學(xué)第三醫院的教授、博士生導師、醫學(xué)創(chuàng )新研究院基礎醫學(xué)研究中心主任、中心實(shí)驗室主任、生物樣本庫主任、腫瘤中心副主任薛麗香教授；廣州國家實(shí)驗室的研究員、博士生導師馬寧老師；以及北京航空航天大學(xué)北京市生物醫學(xué)工程高精尖創(chuàng )新中心的副教授、博士生導師鄭付印教授。專(zhuān)家們圍繞著(zhù)“近年來(lái)器官芯片技術(shù)在疾病建模及藥物研發(fā)領(lǐng)域的突破與發(fā)展趨勢”這一主題進(jìn)行了深入的討論。本文是根據圓桌討論的內容整理而成。

參會(huì )嘉賓從右至左：

·主持人：Emulate亞太區總經(jīng)理呂哲女士

·廣州國家實(shí)驗室研究員、博士生導師馬寧老師

·美國國家工程院院士、哈佛大學(xué)Wyss生物工程研究所的創(chuàng )始所長(cháng)、Emulate,Inc.的學(xué)術(shù)創(chuàng )始人及董事會(huì )成員Donald E. Ingber院士

·北京大學(xué)第三醫院教授、博士生導師、醫學(xué)創(chuàng )新研究院基礎醫學(xué)研究中心主任、中心實(shí)驗室主任、生物樣本庫主任、腫瘤中心副主任薛麗香教授

·北京航空航天大學(xué) 北京市生物醫學(xué)工程高精尖創(chuàng )新中心副教授、博士生導師鄭付印教授

論壇內容：

呂總：各位談?wù)剬ζ鞴傩酒�的看法�?/span>

鄭付印教授：器官芯片向我們展示了一種新型的科研技術(shù)，可助力于新藥研發(fā)和疾病建模，在市場(chǎng)上有著(zhù)良好的發(fā)展前景。

薛麗香教授：我曾開(kāi)展過(guò)類(lèi)器官藥物活性測試，目前正嘗試構建新的實(shí)驗模型，比如借助Emulate設備來(lái)引入機械拉力，并且通過(guò)調控機械力的強度和頻率，來(lái)研究不同環(huán)境下兩種細胞的互作情況。在我看來(lái)，器官芯片雖然在仿真度方面優(yōu)于類(lèi)器官，但其自身依舊存在有待改進(jìn)的地方。我們會(huì )全力收集各類(lèi)證據與數據，推動(dòng)這些新技術(shù)邁向更長(cháng)遠的發(fā)展道路。

馬寧研究員：器官芯片屬于體外微觀(guān)生理系統。我們期望借助該系統模擬人類(lèi)生物學(xué)，構建一個(gè)可在物理層面上概括人類(lèi)結構與生理特性的模型，從而為相關(guān)研究與應用提供更有力的支撐。

Ingber院士：我想和大家分享很多關(guān)于這個(gè)話(huà)題的內容。首先，類(lèi)器官并不是真正的器官，它更像是一個(gè)組織。一般來(lái)說(shuō)，類(lèi)器官是一種能夠模仿細胞分化過(guò)程及形態(tài)變化的組織模型，其在人體仿真度上高于傳統的2D細胞培養模型。類(lèi)器官具有較高的通量，可用于藥物篩選。但是類(lèi)器官缺少組織微環(huán)境，這對于癌癥研究來(lái)說(shuō)非常重要，因為微環(huán)境的缺失可能會(huì )導致截然不同的研究結果。微環(huán)境包括周邊組織、主導細胞、微生物群落、機械力和流動(dòng)等因素，而這些因素都可以在Emulate器官芯片上得到實(shí)現。

其次，該領(lǐng)域存在很多問(wèn)題，由于任何帶有細胞的芯片或培養皿都被稱(chēng)作器官芯片，這導致了定義上的模糊。有時(shí)，其微生理系統并不都具有流動(dòng)性。在我看來(lái)，器官芯片應該具備微流體的特性，且不應該僅限于單一的組織類(lèi)型。當然并不是每個(gè)人都會(huì )同意我的觀(guān)點(diǎn)，但我認為，使類(lèi)器官處于流動(dòng)狀態(tài)會(huì )增強其生存能力，卻無(wú)法實(shí)現與環(huán)境進(jìn)行真正的互動(dòng)，氧氣仍然需要以擴散的方式進(jìn)入到球體的內部。在這種情況下，無(wú)法培養微生物組、無(wú)法進(jìn)行免疫招募。盡管類(lèi)器官可以取代96孔板，提供更高的通量，但想要取代動(dòng)物實(shí)驗，那么我認為我們需要的是器官芯片。

呂總：從2022年開(kāi)始，美國政府通過(guò)了現代化法案2.0，其中明確規定，在臨床前階段，可以使用器官芯片替代動(dòng)物模型。在過(guò)去的兩個(gè)月中，監管方面有許多進(jìn)展。美國FDA藥物評審與研究中心（CDER）接受了新藥創(chuàng )新科學(xué)和技術(shù)方法（ISTAND）項目的首份針對器官芯片技術(shù)的意向書(shū)（LOI）。中國CDE發(fā)布《模型引導的罕見(jiàn)病藥物研發(fā)技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，這是CDE首次在藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)指南中明確提出可以將器官芯片技術(shù)平臺數據用于藥物開(kāi)發(fā)的非臨床研究。

各位如何看待這兩個(gè)事件的發(fā)生？在促進(jìn)這項新技術(shù)及其在藥物開(kāi)發(fā)和疾病建模中的應用方面，前景會(huì )更廣闊嗎？

馬寧研究員：我認為這確實(shí)是個(gè)好消息。美國FDA已與多家企業(yè)展開(kāi)深入合作來(lái)共同推進(jìn)器官芯片技術(shù)的發(fā)展。這充分體現了他們對器官芯片技術(shù)的高度認可和支持，同時(shí)這也意味著(zhù)器官芯片技術(shù)對于制藥企業(yè)而言，在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中具有重要的應用價(jià)值。此外CDE明確提出器官芯片可以用于罕見(jiàn)病的非臨床研究，這證明了該技術(shù)的快速發(fā)展。由此可見(jiàn)，器官芯片技術(shù)是一項具有顯著(zhù)廣闊應用前景的創(chuàng )新技術(shù)。

鄭付印教授：我認為，這些政策的更新對于全球范圍內的疾病研究以及未來(lái)醫學(xué)領(lǐng)域的探索來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)令人振奮的好消息。器官芯片技術(shù)在藥物篩選領(lǐng)域的應用將具有更廣闊的發(fā)展前景。

薛麗香教授：我認為這項政策是一個(gè)好消息，它為患者提供了一條捷徑。例如，我們與外科和腫瘤科開(kāi)展合作，利用外科醫生提供的組織樣本進(jìn)行藥物篩選。與此同時(shí)，患者轉入腫瘤科，接受常規的臨床治療。我們現在已經(jīng)收集了大約50到60種患者資料。數據分析表明，在患者接受治療前進(jìn)行篩查是非常必要的。據我們研究發(fā)現，眾多患者對標準治療的反應欠佳，導致時(shí)間與資源的雙重浪費。因此，我認為現行的政策能夠為患者帶來(lái)實(shí)際利益，并有效降低醫療成本。

Ingber院士：我曾與蒙特利爾的一位外科醫生合作，這位醫生一直在對比類(lèi)器官與器官芯片在聯(lián)合藥物治療中的效果。他同時(shí)在器官芯片和類(lèi)器官上施用藥物，并細致觀(guān)察它們的反應。由于器官芯片能夠模擬模擬藥代動(dòng)力學(xué)，其效果顯得尤為突出。

我認為FDA的現代化改革無(wú)疑吸引了制藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。他們已經(jīng)意識到，這為加速新藥的研發(fā)進(jìn)程和節約成本提供了一個(gè)新的機遇。

主持人提到的ISTAN項目則有所不同，一旦肝臟芯片通過(guò)了另外兩個(gè)步驟，這意味著(zhù)任何人都可以在世界任何地方可以直接利用肝臟誘導藥物毒性的數據，且無(wú)需再次驗證其價(jià)值。這將極大地改變現有的規則。

呂總：Emulate長(cháng)期以來(lái)一直是FDA的密切合作伙伴，并且能夠通過(guò)現代化法案也是基于在器官芯片系統上做出來(lái)的數據，和已經(jīng)被FDA驗證過(guò)的數據。從技術(shù)層面上看，我們迫切需要更多的應用程序來(lái)建立標準。其中肝臟芯片技術(shù)的發(fā)展尤為快速。除了肝臟芯片，您認為還有哪些應用領(lǐng)域和器官模型領(lǐng)域具有潛力成為標準化的典范？

馬寧研究員：我認為肝臟芯片在預測藥物毒性方面表現出色。藥物毒性是臨床試驗中一個(gè)主要的挑戰。腎臟和心臟也是關(guān)鍵關(guān)注點(diǎn)。鑒于肝臟芯片已被證明能夠有效預測藥物毒性，我相信其他器官芯片同樣能夠拓展到這一應用領(lǐng)域。除了藥物毒性預測，我認為器官芯片也可以用于測試藥物的有效性。

鄭付印教授：我認為肝臟芯片對于藥物開(kāi)發(fā)非常有用。同樣，我也看好神經(jīng)芯片或腦芯片的前景，它們對于研究退行性疾病有很大幫助。像器官芯片的模型中較為核心的，比如肺和肝臟，都是目前研究的比較透徹的。然而，與大腦、神經(jīng)相關(guān)的研究，目前全世界仍處于探索階段。

而且腦相關(guān)的疾病包括運動(dòng)神經(jīng)系統疾病、神經(jīng)元系統的疾病、肌肉系統疾病，是一個(gè)非常寬泛的領(lǐng)域。所以說(shuō)如果在這方面有突破，對上述疾病的研究方向都能夠起到非常關(guān)鍵的作用，目前我也在聚焦這個(gè)領(lǐng)域做研究。

薛麗香教授：我想也許我們可以從一些簡(jiǎn)單的疾病模型入手。正如其他教授所提到的，我們通常使用肝臟類(lèi)器官來(lái)測試藥物毒性，但有相當一部分癌癥患者最終會(huì )因為藥物毒性發(fā)生心力衰竭。因此，除了肝臟類(lèi)器官外，我們還可以建立心臟芯片模型來(lái)擴大藥物的毒性篩選。像心臟這種有機械力參與的器官就很適合被培養在Emulate上。所以我們可以預先收集相關(guān)數據，調整參數，期待這些成果未來(lái)能夠得到實(shí)際應用。

Ingber院士：我同意幾位的觀(guān)點(diǎn)，像骨髓芯片也可以助力臨床血液毒理研究。器官芯片同樣也可以被應用在個(gè)性化醫療當中。比如：根據患者自身細胞去構建器官芯片模型，通過(guò)研究嘗試為患者選擇最合適的藥物治療方案、確定恰當的劑量、保證最小的毒性。這些個(gè)性化醫療與藥物發(fā)現、藥物再利用一起正逐漸融入制藥行業(yè)和藥物開(kāi)發(fā)流程，已經(jīng)不僅僅是與藥物安全性有關(guān)。以Moderna為例，Emulate器官芯片幫助決定哪種LNP可以在開(kāi)發(fā)過(guò)程中繼續前進(jìn)，發(fā)揮了關(guān)鍵作用。我想這種應用比藥物安全性更令人激動(dòng)。

  另外，在與 FDA 多次交談后，我了解到FDA不僅負責藥物監管，同樣也關(guān)注食品安全。比如說(shuō)有微生物組參與的腸道芯片模型，另一個(gè)是胎盤(pán)，與血腦屏障類(lèi)似，他們擔心藥物可能會(huì )穿過(guò)胎盤(pán)。這些都是很好的應用方向。

呂總：最后一個(gè)問(wèn)題想聽(tīng)聽(tīng)你們對這種器官芯片技術(shù)在五年內的定位和前景的看法，它將向什么樣的應用模式發(fā)展，將在一定程度上取代藥物開(kāi)發(fā)和我們提到的所有領(lǐng)域的動(dòng)物試驗，或你對未來(lái)五年的展望，以及那個(gè)時(shí)候的技術(shù)應用是什么樣子的？

馬寧研究員：首先，我對這個(gè)領(lǐng)域很感興趣，并期待在未來(lái)幾年見(jiàn)證其發(fā)展。我認為應該利用當前的器官芯片技術(shù)來(lái)獲取更多的數據。確鑿的證據表明，這項技術(shù)在疾病建模和藥物篩選方面的確非常有用�，F在我們已經(jīng)發(fā)表了大量論文，但我仍認為需要更多數據來(lái)證明這是一個(gè)有用的工具。另一方面，器官芯片技術(shù)正在激發(fā)復雜體外模型的發(fā)展。例如，我認為目前的器官芯片尚顯簡(jiǎn)單，為了更真實(shí)地模擬人類(lèi)生物學(xué)，我們需要human-body-on-a-chip,就像Ingber教授在演講中提到的那樣。這需要我們不斷探索和開(kāi)發(fā)新技術(shù)來(lái)實(shí)現這一目標。

鄭付印教授：在過(guò)去七年中，器官芯片技術(shù)占據了20%的市場(chǎng)份額。目前，我們正致力于整合人工智能與器官芯片技術(shù)，并通過(guò)聯(lián)合展示來(lái)增強藥物研發(fā)過(guò)程中篩選的效率。因此，當前形勢已經(jīng)大為改善，人工智能、類(lèi)器官和器官芯片技術(shù)正在全球范圍內，包括中國的各個(gè)地區得到推廣�；�于這些進(jìn)展，我認為該領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展前景非常廣闊。

薛麗香教授： 基于我們醫院的背景，我對個(gè)性化醫療領(lǐng)域抱有深厚的興趣。我確實(shí)希望在未來(lái)五年內，能夠將這些實(shí)驗室技術(shù)應用于患者測試。一旦醫院配備了這些先進(jìn)的儀器，我們便能加速藥物評估的進(jìn)程。在未來(lái)的五年中，我們將致力于廣泛收集數據，以為患者帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的益處。

Ingber院士： 我認同將更多傳感器與AI相結合，將是器官芯片技術(shù)發(fā)展的一個(gè)趨勢和潛在方向。在我看來(lái)，我們需要更多的傳感器，通過(guò)芯片中的傳感器以獲得更高的通量和更高的維度，再將這些數據與人工智能相結合，這可能成為未來(lái)技術(shù)發(fā)展中的關(guān)鍵要素。比如實(shí)時(shí)成像，能夠讓我們觀(guān)察到微小的細節以及它們隨時(shí)間變化的過(guò)程。

正如我在演講中所說(shuō)，我并不認為你必須擁有一個(gè)完整的人體器官芯片來(lái)完成所有事情，這不僅極為困難，而且成本高昂且復雜度極高。我認為，關(guān)鍵在于對患者身上觀(guān)察到的情況建立一個(gè)基準，并問(wèn)自己復制該基準的最小支持系統是什么。一旦復制了這個(gè)系統，你就能見(jiàn)證其效果。如果無(wú)法實(shí)現，那么你可能確實(shí)需要一個(gè)完整系統。但我所擔憂(yōu)的是，人們試圖將他們所知的一切都納入系統中，并且認為這是必須的，這種想法實(shí)際上有些偏執。

對于要用器官芯片做什么、解決什么問(wèn)題、構建什么疾病的模型，要有一個(gè)明確的定義。而不是一開(kāi)始就把目標從oagan-on-a-chip變成human-on-a-chip，在當前可實(shí)現的復雜性水平下，這是一個(gè)相當具有挑戰性的目標。

呂總：專(zhuān)家們分享了他們對器官芯片技術(shù)的見(jiàn)解，探討了該技術(shù)在藥物篩選、疾病研究以及個(gè)性化醫療領(lǐng)域的巨大潛力，并對其未來(lái)的發(fā)展趨勢和應用前景進(jìn)行了展望。我們期待未來(lái)有更多志同道合的伙伴一同加入器官芯片技術(shù)這一行列！